La Nicotina e la sua farmacologia

 

da Prochaska, J. J., & Benowitz, N. L. (2019). Current advances in research in treatment and recovery: Nicotine addiction. Science advances5(10), eaay9763.

 

La nicotina è un alcaloide che si trova con le più alte concentrazioni nelle foglie della pianta del tabacco (Nicotiana tabacum). Circa il 95% del contenuto alcaloide del tabacco è nicotina, insieme al 5% di alcaloidi minori compreso l’ anabasina, l’anatabina e la nor-cotinina. Facile da estrarre, la nicotina proveniente dalle piante del tabacco è utilizzata quasi esclusivamente per farmaci sostitutivi della nicotina e in e-sigarette (e-cigs).

La chimica e farmacocinetica della nicotina

La nicotina è una amina terziaria che può esistere come una forma caricata (ionizzata) o non carica (non ionizzata), a seconda del suo pH. La nicotina è una base debole con un pKa (dove Ka è la costante di dissociazione acida) di 8.0 in modo che a un pH fisiologico (7,4), il 69% è ionizzata e il 31% non ionizzata. La forma non ionizzata (detta anche base libera) passa prontamente attraverso le membrane, come la mucosa buccale, cosi che il pH del tabacco senza fumo influenza il livello e l’entità dell’assorbimento della nicotina. Più è alcalina (pH più alto) più rapidamente la nicotina è assorbito dal tabacco senza fumo. Il fumo di sigaretta ha un pH acido di circa 5,5 a 6, per cui poca nicotina è assorbita attraverso la bocca, mentre grossi sigari hanno un pH alcalino, facilitando l’assorbimento. Le differenze di pH dei prodotti del tabacco dipendono dai ceppi di tabacco utilizzato e dai processi di stagionatura, nonché dai prodotti chimici utilizzati in lavorazione. Il pH delle soluzioni di nicotina influenza anche la farmacologia delle e-cigs. Le forme più remote di liquido da e-cig (e-liquido) contengono per lo più nicotina nella sua forma libera (free base) (pH da 7 a 9), che porta a una considerevole durezza durante l’inalazione. Recentemente gli e-liquidi hanno usato Sali di nicotina (come benzoato o lattato) con un pH acido (5,5), simile a quello delle sigarette. Questo comporta una minore irritazione con l’inalazione ed è stato implicato nell’attuale popolarità dell’uso di e-cig fra adolescenti mai consumatori di sigarette di tabacco [1].

Quando il fumo di sigarette è inalato, la nicotina raggiunge rapidamente i polmoni, il sangue arterioso, e il cervello in soli 15-20 secondi [2]

dove esercita  i suoi effetti correlati alla dipendenza. La rapidità del raggiungimento al cervello sembra essere un fattore importante per la causa dell’abuso della nicotina inalata rispetto ad altre vie di somministrazione. L’importanza di una rapida diffusione correla con concentrazioni arteriose più elevate, effetti psicologici quasi immediati e la capacità di gestire le dosi per ottenere gli effetti desiderati.  Livelli arteriosi più elevati di permettono anche il fumatore di superare gli effetti della tolleranza rispetto agli effetti psicologici desiderati della nicotina. La nicotina inalata dalle e-cig potenzialmente comporta una probabilità all’abuso simile alle sigarette di tabacco, ma dati empirici ad oggi, suggeriscono che questo non succede. Sembra che la probabilità di dipendenza alla nicotina inalata è influenzata anche da altre ingredienti del fumo di tabacco come sostanze che inibiscono la monoammina ossidasi (MAO), un enzima che degrada i neurotrasmettitori rilasciati dalla nicotina. Inoltre la dipendenza per la nicotina da farmaci (es. cerotti alla nicotina, gomma e losanghe) che erogano nicotina lentamente appare essere bassa.

Mediamente, I fumatori assorbono da 1-1,5mg di nicotina da una sigaretta [3].  La nicotina ha un’emivita media di 2 ore, ma l’emivita può essere influenzata da fattori genetici ed ambientali. Con un consumo regolare, i livelli di nicotina aumentano nel sangue in 4-6 ore, raggiungono un plateau nel corso della giornata,  e si riduce durante la notte.  Quindi anche se ciascuna sigaretta produce un picco di nicotina arteriosa, con una rapida caduta tra le sigarette, in un regolare fumatore quotidiano, il cervello è esposto alla nicotina per 24 ore ogni giorno. Questa durata di esposizione ha implicazioni per lo sviluppo della tolleranza e dei sintomi da mancanza.

La nicotina è primariamente metabolizzata (attraverso l’ossidazione) dall’enzima epatico CYP2A6.

Il principale metabolita contiguo è la cotinina, che è stata ampiamente usata come un biomarcatore dell’esposizione alla nicotina. L’attività CYP2A6 è fortemente influenzata da fattori genetici ed ambientali. Varianti genetici associati con un’andatura di metabolismo della nicotina sono più comuni in persone con discendenza asiatica o africana rispetto a quella caucasica. Influenze ambientali sul metabolismo della nicotina compreso l’estrogeno: le donne in premenopausa metabolizzano la nicotina in modo più celere rispetto agli uomini; le donne che assumono contraccettivi metabolizzano la nicotina in modo più veloce rispetto alle donne con non assumono contraccettivi; e le gravide metabolizzano la nicotina più velocemente rispetto a tutte le altre. Vari cibi e farmaci possono anche influenzare il metabolismo della nicotina. La velocità del metabolismo incide sul comportamento del consumo di sigarette, con i metabolizzatori più veloci che fumano più sigarette al giorno (presumibilmente per titolare livelli di nicotina desiderati nel sangue [4].

Meccanismi cerebrali

La nicotina agisce sui recettori nicotinici dell’acetilcolina (nAChRs) che si trovano in tutto il sistema nervoso. L’acetilcolina è un neurotrasmettitore che agisce su quasi ogni organo del corpo, e similmente, la nicotina agisce su quasi ogni organo del corpo. Molti sottotipi di nAChRs sono presenti nel cervello. Ogni recettore è costituito da 5 sottounità. Undici sottounità nAChRs sono espresse nel cervello compreso a 2 - a7, a9, a10, e b2 - b4 [5].

recettori nicotinici possono essere eteromerici con subunità a e b oppure omomerici con 5 subunità a7. I recettori nAChRs più abbondanti nel cervello sono a4b2 e a7 (omomerico). I recettori nAChR a4b2 possono anche contenere subunità a5 e/o a6 che alterano la fisiologia recettoriale e contribuisono alle differenze di suscettibilità alla dipendenza da nicotina. Un altro sottotipo di recettore ampiamente diffuso è a3b4 che media effetti cardiovascolari e altri autonomici della nicotina. Quando la nicotina si lega alla parte esterna di un nAChR, un canale ionico si apre, permettendo l’ingresso di ioni calcio, sodio o potassio. Inizialmente, il recettore è attivato, poi segue la sua desensibilizzazione. I nAChRs possono esistere sottoforma di tre diversi stati di conformazione: chiuso; stato di riposo; e desensibilizzato, in cui il recettore non risponde agli agonisti nAChRs [6].

La sensibilità alla nicotina e la farmacodinamica della risposta (come la durata della desensibilizzazione) variano a seconda della particolare tipologia del recettore, che si traduce in sviluppo differente e tempistica della tolleranza ai diversi effetti della nicotina. L’umore, gli effetti cognitivi e di rilassamento in seguito al consumo di sigarette sono probabilmente dovuti alla stimolazione da parte della nicotina degli nAChRs presinaptici [7].

L’attivazione di questi recettori esitano in una facilitazione di rilascio di vari neurotrasmettitori compreso (I) la dopamina, che è risaputo segnalare il piacere ed è rilasciata da tutte le droghe d’abuso; (II) la noradrenalina e l’acetilcolina, che favoriscono la vigilanza e la funzione cognitiva; (III) il glutammato che favorisce la memoria e l’apprendimento; (IV) la serotonina che incide sull’umore e (V) GABA e endorfine, che migliorano lo stress e l’ansia. Le connessioni neurali coinvolte nelle azioni della nicotina sono complesse. La nicotina coinvolge il sistema dopaminergico mesolimbico che è centrale nella neurobiologia della dipendenza. La nicotina si lega agli nAChRs nell’area tegmentale ventrale, che poi attiva i neuroni dopaminergici (DA) nel nucleo accumbens. La scarica dei neuroni DA è modulata dai neuroni GABAergici (GABA) e glutammatergici (GLU) in modo tale che i neuroni GLU aumentano la scarica mentre i neuroni GABA inibiscono la scarica. I nAChRs ad alta affinità a4b2 sono locati sui neuroni inibitori GABA, mentre i recettori nAChRs a7 sono locati sui neuroni eccitatori GLU. Le azioni della nicotina sui neuroni inibitori GABAergici desensibilizzano rapidamente, mentre le azioni sui nAChR a7 desensibilizzano più lentamente. Quindi, col tempo, l’esposizione alla nicotina esita in una maggiore e persistente attivazione dei neuroni DA, azioni che possono promuovere gli effetti gratificanti della nicotina [8].

La nicotina può anche interagire con altre droghe d’abuso attraverso interazioni con i circuiti di recettori oppioidi e cannabinoidi [9-10].

La subunità b2 nAChR è necessaria per la ricompensa correlata alla nicotina, mentre la subunità b4 influenza i sintomi da mancanza della nicotina [11]

La subunità a6 nAChR è importante nell’attivazione dei neuroni DA mentre la subunità a5 modula gli effetti avversi della nicotina [12].

L’avversione alla nicotina sembra essere un determinante importante della dipendenza, siccome persone con varianti genetiche della subunità a5nAChR sono associate con meno avversità e quindi sono a più alto rischio per la dipendenza da nicotina [13].

 

Con l’esposizione prolungata alla nicotina, cambiamenti strutturali avvengono nel cervello. Notoriamente, vi è una up-regolazione dei nAChRs in molte zone del cervello. Questa up-regolazione è probabilmente una risposta alla desensibilizzazione del nAChRs, ma studi più recenti suggeriscono che l’up-regolazione avvenga attraverso un meccanismo “a chaperon” [14].

Cioè, la nicotina sembra legarsi a nAChR nella cellula per facilitare l'assemblaggio e l’accompagnamento dei recettori

della membrana cellulare. Si pensa che l'up-regolazione dei nAChR s sia correlato allo sviluppo della dipendenza fisica, incluso i sintomi di astinenza che si verificano quando si interrompe l'esposizione alla nicotina. Presumibilmente, i recettori up-regolati, che sono inattivi in presenza di nicotina, diventano di nuovo sensibili durante l'astinenza da nicotina. Due altri sistemi di neurotrasmettitori giocano un ruolo importante nella dipendenza da nicotina. Le ipocretine sono neuropeptidi che regolano gli effetti della nicotina sui centri della gratificazione nel cervello, influenzando l’autosomministrazione in animali [15].

La corteccia insulare contiene una alta densità di neuroni contenenti ipocretina-1. Una immediata e sostenuta riduzione del craving e sintomi di astinenza sono stati osservati in fumatori ospedalizzati in seguito a danni da ictus della corteccia insulare rispetto a fumatori ospedalizzati senza lesioni cerebrali [16].

La tolleranza si evolve in molti effetti della nicotina con esposizioni ripetute alla nicotina. Col tempo il cervello si adatta agli effetti persistenti per normalizzare la funzione cerebrale e il comportamento correlato. Quando l’esposizione alla nicotina è fermata, la funzione celebrale è alterata e messa in uno stato di mancanza. La mancanza della nicotina risulta nell’attivazione del sistema del fattore del rilascio di corticotropina (CRF) coinvolta nella risposta da stress ipotalamo-ipofisario. I sintomi da mancanza, come l’ansietà e stress, sembra essere mediata almeno in parte da una sotto-reattività relativa del sistema dopaminergico ed iperreattività del sistema CRF. Gli antagonisti del recettore CRF riducono gli effetti ansiogenici della mancanza della nicotina nello stato di mancanza [17].

La dipendenza della nicotina sembra aumentata da altre sostanze chimiche del fumo di sigarette. L’acetaldeide per esempio aumenta l’autosomministrazione della nicotina in animali. Particolari sostanze chimiche nel fumo di sigaretta inibiscono l’attività dell’enzima MAO nel cervello [18].

La MAO catalizza la rottura di dopamina, noradrenalina e serotonina, che sono neurotrasmettitori che mediano la ricompensa per la nicotina. In animali, la somministrazione di farmaci che inibiscono i MAO favoriscono l’autosomministrazione di nicotina. I farmaci inibitori dei MAO sono stati usati per il trattamento della depressione. Le persone con malattie psichiatriche, compreso la depressione, sono più propensi a fumare ed essere maggiormente dipendenti. Una teoria è che l’inibizione delle MAO in seguito al fumo possono avere effetti benefici in fumatori depressi. Tuttavia mentre l’astinenza dal fumo acuto è associata a sintomi depressivi ed ansia, la cessazione prolungata generalmente migliora il tono dell’umore, anche fra fumatori con disturbi psichiatrici come la depressione [19].

 

Bibliografia

 1) Omaiye, E. E., McWhirter, K. J., Luo, W., Pankow, J. F., & Talbot, P. (2018). Toxicity of JUUL fluids and aerosols correlates strongly with nicotine and some flavor chemical concentrations. bioRxiv, 490607.    

2) N. L. Benowitz, Clinical pharmacology of nicotine: Implications for understanding, preventing, and treating tobacco addiction. Clin. Pharmacol. Ther. 83, 531–541 (2008).

3) N. L. Benowitz, J. Hukkanen, P. Jacob III, Nicotine chemistry, metabolism, kinetics and biomarkers. Handb. Exp. Pharmacol. 192, 29–60 (2009).

4) C. E. Allenby, K. A. Boylan, C. Lerman, M. Falcone, Precision medicine for tobacco dependence: Development and validation of the nicotine metabolite ratio. J. Neuroimmune Pharmacol. 11, 471–483 (2016).

5) C. D. Fowler, J. R. Turner, M. Imad Damaj, Molecular mechanisms associated with nicotine pharmacology and dependence. Handb. Exp. Pharmacol. , (2019). I

6) J. A. Dani, Neuronal nicotinic acetylcholine receptor structure and function and response to nicotine. Int. Rev. Neurobiol. 124, 3–19 (2015).

7) N. L. Benowitz, Nicotine addiction. N. Engl. J. Med. 362, 2295–2303 (2010).    

8) X. Li, S. Semenova, M. S. D’Souza, A. K. Stoker, A. Markou, Involvement of glutamatergic and GABAergic systems in nicotine dependence: Implications for novel pharmacotherapies forsmoking cessation. Neuropharmacology 76 (Pt. B), 554–565 (2014).

9) S. Kishioka, N. Kiguchi, Y. Kobayashi, F. Saika, Nicotine effects and the endogenous opioid system. J. Pharmacol. Sci. 125, 117–124 (2014)

10) S. J. Kohut, Interactions between nicotine and drugs of abuse: A review of preclinical findings. Am. J. Drug Alcohol Abuse 43, 155–170 (2017)

11) Y. S. Mineur, M. R. Picciotto, Genetics of nicotinic acetylcholine receptors: Relevance to nicotine addiction. Biochem. Pharmacol. 75, 323–333 (2008).

12) N. Champtiaux, Z.-Y. Han, A. Bessis, F. M. Rossi, M. Zoli, L. Marubio, J. M. McIntosh, 6-containing nicotinic acetylcholineaJ.-P. Changeux, Distribution and pharmacology of  receptors analyzed with mutant mice. J. Neurosci. 22, 1208–1217 (2002)

13) L. J. Bierut, J. A. Stitzel, J. C. Wang, A. L. Hinrichs, R. A. Grucza, X. Xuei, N. L. Saccone, S. F. Saccone, S. Bertelsen, L. Fox, W. J. Horton, N. Breslau, J. Budde, C. R. Cloninger, D. M. Dick, T. Foroud, D. Hatsukami, V. Hesselbrock, E. O. Johnson, J. Kramer, S. Kuperman, P. A. Madden, K. Mayo, J. Nurnberger Jr., O. Pomerleau, B. Porjesz, O. Reyes, M. Schuckit, G. Swan, J. A. Tischfield, H. J. Edenberg, J. P. Rice, A. M. Goate, Variants in nicotinic receptors and risk for nicotine dependence. Am. J. Psychiatry 165, 1163–1171 (2008)

14) B. J. Henderson, H. A. Lester, Inside-out neuropharmacology of nicotinic drugs. Neuropharmacology 96, 178–193 (2015)

15) 5. P. J. Kenny, Tobacco dependence, the insular cortex and the hypocretin connection. Pharmacol. Biochem. Behav. 97, 700–707 (2011)

16) A. Abdolahi, G. C. Williams, C. G. Benesch, H. Z. Wang, E. M. Spitzer, B. E. Scott, R. C. Block, E. van Wijngaarden, Immediate and sustained decrease in smoking urges after acute insular cortex damage. Nicotine Tob. Res. 19, 756–762 (2017)

17) O. George, S. Ghozland, M. R. Azar, P. Cottone, E. P. Zorrilla, L. H. Parsons, L. E. O’Dell, H. N. Richardson, G. F. Koob, CRF-CRF1 system activation mediates withdrawal-induced increases innicotine self-administration innicotine-dependent rats. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104, 17198–17203 (2007) 

18) A. Lewis, J. H. Miller, R. A. Lea, Monoamine oxidase and tobacco dependence. Neurotoxicology 28, 182–195 (2007)

19) . G. Taylor, A. McNeill, A. Girling, A. Farley, N. Lindson-Hawley, P. Aveyard, Change in mental health after smoking cessation: Systematic review and meta-analysis. BMJ 348, g1151 (2014).

Smoking Cessation (benefici)

 

Smettere i fumare, a qualsiasi età, porta sempre ad un miglioramento, piccolo o grande che sia, delle condizioni generali di salute con benefici pressoché immediati e benefici a medio e lungo termine sulle patologie oncologiche, respiratorie e cardiovascolari.

Il recente  Report del Surgeon General sulla cessazione del fumo di tabacco pubblicato nel 2020 [1],  evidenzia i benefici alla salute derivanti dalla Smoking Cessation sul cancro di diversi organi ed apparati, sulle malattie cardiovascolari (CVD), sulle malattie croniche delle vie respiratore, e sulla salute riproduttiva. 

 

Benefici generali respiratori e cardiovascolari

 

EFFETTI IMMEDIATI

Entro 20 minuti dall’ultima sigaretta accesa, la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e la  temperatura degli arti inf. si normalizzano.  Dopo 10 ore i livelli di  CO e O2  tornano normali. Dopo pochi giorni, si riduce la dispnea da sforzo  nell’asma e nelle bronco pneumopatie croniche ostruttive  (BPCO).

EFFETTI A MEDIO TERMINE

Dopo un anno di astinenza dal fumo di tabacco, il rischio di patologie cardiovascolari si dimezza. Dopo cinque anni il rischio per il cancro del cavo orale, dell’esofago e della vescica si riduce del 50%, e il rischio ictus cerebrale scende al livello dei non fumatori.

EFFETTI A LUNGO TERMINE

Dopo dieci anni, il rischio del cancro polmonare correlato al fumo di tabacco scende del 40-50%. Dopo quindici anni, il rischio di patologie cardiovascolari da fumo diventa uguale a quello dei non fumatori

Particolarmente interessanti sono i benefici della smoking cessation sull'apparato respiratorio, come dimostrato dalla storica ricerca di Fletcher e Peto [2] che condussero uno studio prospettico epidemiologico sugli stadi precoci dello sviluppo della malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD) su lavoratori Londinesi. I risultati mostrarono che il volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) si riduce gradualmente nel corso di una vita, ma nella maggioranza dei non fumatori ed in molti fumatori un’ostruzione significativa non compare mai. In persone suscettibili, tuttavia, fumare causa alterazioni in senso ostruttivo parzialmente irreversibili. Se un fumatore suscettibile smette di fumare sebbene non ripristinerà la sua funzione polmonare,  la media della perdita ulteriore di FEV1 cambierà in normale con un recupero funzionale respiratorio che si tradurrà in un miglioramento delle condizioni respiratorie. In conclusione lo studio dimostra che più precocemente si inizia a smettere di fumare maggiore è il miglioramento clinic e funzionale respiratorio.

 

 

relazione tra età FEV1 e fumo di tabacco

 

 

Bibliografia

  1. S. Department of Health and Human Services. Smoking Cessation. A Report of the Surgeon General. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 2020
  2. Fletcher C, Peto R, The natural history of chronic airflow obstruction Br Med J, 1977; 1: 1645-1648

CANNABIS ( Botanica )

 

Le piante di cannabis sono considerate come parte di un solo genere, Cannabis, famiglia, Cannabacee, ordine Urticali (1)

In base alle variazioni genetiche, da gran parte dei ricercatori, è stato proposto un genere con almeno due specie putative, Cannabis Sativa e Cannabis Indica (2, 3). Ad oggi sono stati identificati nella cannabis più di 104 diversi cannabinoidi (4). Altri composti identificati sono terpenoidi, flavonoidi, composti azotati e altre molecole comuni ad altre piante (5). Tra i cannabinoidi, la sostanza psicoattiva per eccellenza è il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC), responsabile dello stato di dipendenza dei consumatori ricreazionali di cannabis, grazie alla sua capacità di agire come parziale agonista dei recettori cannabinoidi tipo 1 (CB1)(6-8). Il THC è sintetizzato nell’ambito dei tricomi, pori ghiandolari contenuti nei fiori, foglie e brattée ( foglie ridotte a protezione del bocciolo ) della pianta femmina (9).  

Le piante di cannabis tipicamente esibiscono uno dei tre diversi fenotipi basati sulle concentrazioni assolute e relative di THC e cannabidiolo (CBD), che danno la possibilità di distinguere tra il tipo delta-9-THC, o tipo additogeno, il tipo intermedio, e il tipo CBD, ovvero piante di cannabis cresciute per la fibra (canapa industriale) o per estrazione di olio di semi in cui predomina la quota di CBD, mentre la quota di THC non eccede lo 0.7% del peso secco (9, 10,11).

 

Tabella. Fenotipo della cannabis

Fenotipo

D9 THC

CBD

CBD/THC rapporto

THC

O,5 – 15%

0,01 – 0,16%

< 0,02

Ibrido

0,5 – 5%

0,9 – 7,3%

0,6 – 4

CBD

0,05 – 0,7%

1,0 – 13,6%

> 5

 

Da: National Accademies of Sciences, Engineering and Medicine. The health effects of cannabis and cannabinoids: the current state of evidence and recommendations for research. National Accademies Press, 2017 (9)

 

Bibliografia

(1). Kuddus, M., Ginawi, I. A., & Al-Hazimi, A. (2013). Cannabis sativa: An ancient wild edible plant of India. Emirates Journal of Food and Agriculture, 736-745.

(2) Clarke, R. C., & Merlin, M. D. (2015). Letter to the Editor: Small, Ernest. 2015. Evolution and Classification of Cannabis sativa (Marijuana, Hemp) in Relation to Human Utilization. Botanical Review 81 (3): 189-294. The Botanical Review81(4), 295-305.

(3) Hillig, K. W. (2005). Genetic evidence for speciation in Cannabis (Cannabaceae). Genetic Resources and Crop Evolution52(2), 161-180.

(4) ElSohly, M. A. (2013). Potency monitoring program quarterly report no. 123—Reporting period: 09. 16/2013-12/15/2013.

(5) Gardner, Z., & McGuffin, M. (Eds.). (2013). American Herbal Products Association’s botanical safety handbook. CRC press.

(6) Grotenhermen, F., & Schnelle, M. (2003). Survey on the medical use of cannabis and THC in Germany. Journal of Cannabis Therapeutics3(2), 17-40.

(7) Hall, W., & Solowij, N. (1998). Adverse effects of cannabis. The Lancet352(9140), 1611-1616.

(8) Ashton, C. H. (1999). Adverse effects of cannabis and cannabinoids. British Journal of anaesthesia83(4), 637-649.

(9) Accademies of Sciences, Engineering and Medicine. The health effects of cannabis and cannabinoids: the current state of evidence and recommendations for research. National Accademies Press, 2017

(10) Chandra, S., Lata, H., Khan, I. A., & ElSohly, M. A. (2013). The Role of Biotechnology in Cannabissativa Propagation for the Production of Phytocannabinoids. In Biotechnology for Medicinal Plants (pp. 123-148). Springer, Berlin, Heidelberg.

(11) Pistone, G., Zagà, V., Amram, D. L., & Cammarata, L. M. Cannabis e tabacco: una co-dipendenza epocale. (2018) Tabaccologia 1:26-37.

 

Nicotina (Sindrome da astinenza)

Definizione. La sindrome d'astinenza da nicotina comprende una serie di manifestazioni cliniche che possono insorgere in un soggetto fumatore in seguito alla riduzione o alla sospensione del consumo di tabacco o dell'uso di sigarette elettroniche, che contengono liquidi a base di nicotina

Criteri diagnostici. I criteri diagnostici per la sindrome da astinenza da nicotina, prevedono la presenza, entro 24 ore dalla cessazione o dalla riduzione del fumo, di almeno quattro dei seguenti sintomi:

  • umore depresso o disforico
  • insonnia
  • irritabilità, frustrazione o rabbia
  • stato ansioso
  • difficoltà di concentrazione
  • irrequietezza
  • bradicardia
  • aumento di appetito o peso

Tali sintomi devono presentarsi dopo numerose settimane di utilizzo del tabacco e devono influire in modo da causare uno stress clinicamente significativo o influire negativamente sulla vita sociale e lavorativa. Inoltre si deve escludere che tali sintomi siano dovuti ad altri disordini mentali.

Fisiopatologia. Viene spesso proposto che gli effetti positivi di rinforzo della nicotina siano il meccanismo chiave per l'inizio del mantenimento del disturbo da uso del tabacco (TUD). Tuttavia, un crescente corpo di letteratura sostiene anche l'importanza del rinforzo negativo anche nel TUD.

 Il rinforzo positivo riflette la capacità intrinsecamente gratificante e gli effetti piacevoli che aumentano la probabilità di una continua auto-somministrazione,e rinforzo negativo come effetto della nicotina sull'alleviamento dello stato affettivo spiacevole indotto da deficit cognitivi e altri sintomi negativi associati all'astinenza da nicotina (Fig. 1). Una ragione principale citata spesso dai fumatori per continuare a fumare è quella di"rimanere concentrati", e questa esperienza soggettiva è probabilmente dovuta alla difficoltà di concentrazione, ridotta attenzione e ridotta memoria di lavoro, che sono le conseguenze principali dell'astinenza dal fumo di tabacco. Alte prevalenze di fumatori si osservano tra gli individui con disturbi psichiatrici tra cui schizofrenia, disturbo bipolare, depressione maggiore, disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) e disturbi da uso di sostanze in comorbidità(SUD),perché questi disturbi psichiatrici sono spesso associati con vari disturbi cognitivi,come ad esempio deficit di attenzione, memoria di lavoro e deficit della capacità di inibizione di uno stimolo (impulsività). Le proprietà di potenziamento cognitivo della nicotina possono essere fattori particolarmente importanti dell'inizio e del mantenimento del consumo di tabacco in questa popolazione in comorbidità. Prove crescenti suggeriscono che gli effetti di potenziamento cognitivo della nicotina possono anche contribuire alla difficoltà di smettere di fumare, specialmente negli individui con disturbi psichiatrici. Sono stati compiuti progressi significativi nella comprensione dei meccanismi neurobiologici alla base di questi effetti, compreso una migliore conoscenza del ruolo del recettore nicotinico dell'acetilcolina (nAChR) nella funzione cognitiva e nel rinforzo, la localizzazione delle regioni del cervello che mediano gli effetti della nicotina sulla funzione cognitiva e il ruolo di sottotipi specifici di nAChR nel miglioramento cognitivo, in particolare α7 e α4β2 nAChR che rappresentano bersagli vitali per il trattamento farmacologico dei deficit cognitivi nei disturbi neuropsichiatrici, nonché TUD [1].

Figura 1: modello bivalente del rinforzo della nicotina

In questo modello bivalente, gli effetti comportamentali rilevanti della nicotina sono guidati sia dal rinforzo negativo che da quello positivo, attraverso gli effetti della nicotina sui recettori nAChR α4 β2 e α7. Gli effetti cognitivi della nicotina nella corteccia prefrontale provvedono ai rinforzi negativi, e gli effetti della nicotina sul circuito della gratificazione nel nucleo accumbens provvedono al rinforzo positivo. DA= dopamina, VTA = Area Tegmentale Ventrale, nAChR = recettori nicotinici dell’acetilcolina. (Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018)

La nicotina fumata entra nella circolazione arteriosa e si sposta rapidamente dai polmoni al cervello, dove si lega ai recettori colinergici nicotinici (canali ionici legati al ligando che normalmente legano l'acetilcolina). Il legame della nicotina all'interfaccia tra due subunità del recettore apre il canale, consentendo così l'ingresso del sodio o calcio. L'ingresso di questi cationi nella cellula attiva ulteriormente i canali voltaggio-dipendente del calcio consentendo l'ingresso di più calcio. Una delle conseguenze dell'ingresso del calcio nel neurone è il rilascio di neurotrasmettitori. La stimolazione dei recettori colinergici nicotinici rilascia quindi una varietà di neurotrasmettitori nel cervello. Uno di loro, la dopamina, segnala la presenza di un’ occasione per l’esperienza di piacere ed è fondamentale per l’effetto di rinforzo positivo (effetti che promuovono l'auto-somministrazione) sia di nicotina e di altre droghe d'abuso, sia anche per impulsi naturali efficaci come il mangiare. Sperimentalmente, lesioni indotte nel rilascio da parte dei neuroni specifici di dopamina impediscono l'auto-somministrazione di nicotina nei ratti. La nicotina rilascia dopamina nell’area mesolimbica, nello striato e nella corteccia frontale. I neuroni dopaminergici nell’ Area Tegmentale Ventrale del mesencefalo e nella shell del Nucleo Accumbens sono fondamentali per la  ricompensa indotta dalla droga (entrambe le regioni hanno un ruolo nella percezione del piacere legata alla ricompensa) (vedi Figura 2).  La nicotina aumenta anche il rilascio di glutammato, che facilita il rilascio di dopamina, e di acido γ-amminobutirrico (GABA), che la inibisce. Con un’esposizione a lungo termine alla nicotina, alcuni recettori colinergici nicotinici si desensibilizzano, mentre altri rimangono sensibilizzati. Di conseguenza, il tono inibitorio mediato dal GABA si riduce, mentre l'eccitazione mediata dal glutammato si mantiene, aumentando così l'eccitazione dei neuroni dopaminergici e migliorando la reattività alla nicotina. La nicotina abbassa la soglia per la ricompensa, un effetto che può durare per più di 30 giorni. Aumenta anche l'attività nella corteccia prefrontale, nel talamo e al livello del sistema visivo, riflettendo un’attivazione dei circuiti cerebrali dei gangli cortico-basali e del talamo (parte della rete di ricompensa) della dopamina nello striato. Altri neurotrasmettitori che possono essere coinvolti nella dipendenza da nicotina sono le ipocretine, i neuropeptidi prodotti nell'ipotalamo laterale che regola gli effetti stimolatori della nicotina sui centri di ricompensa nel cervello e modula l'auto-somministrazione di nicotina nei roditori.

Neuroadattamento

L’esposizione ripetuta alla nicotina porta al neuroadattamento (tolleranza) di alcuni degli effetti della nicotina. Man mano che si sviluppa il neuroadattamento, il numero dei siti di legame sui recettori colinergici nicotinici nel cervello aumentano, probabilmente in risposta alla desensibilizzazione mediata dalla nicotina di recettori. La desensibilizzazione, indotta dalla chiusura dei ligandi e dall’ insensibilità del recettore, svolge un ruolo nella tolleranza e nella dipendenza:

i sintomi di desiderio e astinenza iniziano nei fumatori quando i recettori colinergici nicotinici α4 β2 desensibilizzati diventano reattivi durante i periodi di astinenza, come durante il sonno della notte. Con la ripresa del fumare, la nicotina si lega a questi recettori ed allevia il desiderio e l'astinenza.

Per i fumatori quotidiani, tipicamente, la quantità di sigarette fumate si mantiene costante e corrisponde alla quasi completa saturazione - e quindi desensibilizzazione – dei recettori colinergici nicotinici α4 β2*. Pertanto, probabilmente, i fumatori tentano di evitare i sintomi di astinenza quando permane uno stato di desensibilizzazione dei recettori. Il mantenimento di sufficienti livelli plasmatici di nicotina per prevenire i sintomi di astinenza, è garantito anche dagli effetti gratificanti dei rinforzi condizionati associati al fumo, come il gusto e la sensazione del fumo che transita nelle prime vie respiratoria con l’inalazione.  

L'astinenza da nicotina provoca ansia e stress ed entrambi sono potenti incentivi per fumare di nuovo. L'affetto negativo che caratterizza la risposta alla sospensione della nicotina probabilmente risulta in parte da una cascata di eventi che coinvolgono l’aumento dei livelli del fattore di rilascio della corticotropina extraipotalamica (CRF) ed aumento del legame ai recettori di CRF del fattore di rilascio della corticotropina 1 (CRF1) nel cervello, attivando così il sistema recettore CRF-CRF1, che media le risposte dello stress [2].

Figura 2. Ruolo della dopamina mesolimbica nell’attività della nicotina

La nicotina attiva i recettori α4 β2* nell’Area Tegmentale Ventrale, che porta al rilascio della dopamina nel shell del Nucleo Accumbens (Benowitz NL. 2010)

 

Bibliografia

1) Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Cognitive effects of nicotine: recent progress. Current neuropharmacology16(4), 403-414.

2) Benowitz, N. L. (2010). Nicotine addiction. New England Journal of Medicine362(24), 2295-2303.

 

 

 

Nicotina (storia)

La nicotina è un composto organico, un alcaloide psicoattivo, parasimpaticomimetico, e tossico (30–60 mg=0,5-1,0 mg/kg[1] possono essere fatali per l'uomo[2]) che agisce come un agonista per il recettore nicotinico dell'acetilcolina, biologicamente connesso alla difesa del vegetale dagli organismi erbivori, presente nella pianta del tabacco e in altre solanacee.

Sebbene si trovi in tutte le parti delle piante, è particolarmente concentrata nelle foglie. La sua biosintesi viene effettuata nelle radici ed essa viene poi accumulata nelle foglie.

Dal punto di vista storico-scientifico, fu Vauquelin, scienziato francese, nel 1809, ad ipotizzare la presenza nel tabacco dell’alcaloide vegetale che prese il nome di nicotina (in onore di Jean Nicot che indrodusse il tabacco alla corte del re di Francia, ritenendolo e descrivendolo nel 1559 come una pianta medicinale con la quale curò l’emicrania della regina Caterina de Medici). Poi, Posselt e Reimann, dell’Università di Heildelberg, isolarono e purificarono la nicotina nel 1828.

Nel 1843 Melsens ne stabilì la formula molecolare empirica (C10H14N2), mentre Schloesing nel 1847 determinò il peso molecolare (162,23 g.mol–1).

Nel 1895 Adolf Pinner purificò e stabilizzò la struttura come la si conosce oggi. La prima sintesi di questo alcaloide la si ebbe nel 1904 ad opera di A. Pictet e A. Rotschy. I primi studi sul metabolismo della nicotina iniziarono poi negli anni ’ 50.

Nel 1981 e nel 2000 si ottennero rispettivamente le prime sintesi enantioselettive della nicotina naturale, (S)-nicotina, e della (R)-nicotina [3].

In un grammo di tabacco secco, sono contenuti dai 15 ai 25 mg di alcaloidi dei quali la nicotina rappresenta il 90%. Il restante 10% è rappresentato da altri alcaloidi come nornicotina, anabasina, anatabina, miosmina, 2,3-bipiridina, ecc. [4,5]

 

Bibliografia

1) (EN) Nicotine (PIM), Inchem.org. URL consultato il 19 dicembre 2012 (archiviato dall'url originale il 14 giugno 2017).

2) Genetic Science Learning Center, How Drugs Can Kill, su learn.genetics.utah.edu (archiviato dall'url originale il 21 gennaio 2013).

3) Loh TP, Zhou JR, Li XR, Sim KY. Novel reductive aminocyclization for the syntheses of chiral pyrrolidines: stereoselective syntheses of (S)-nornicotine and 2-(2-pyrrolidyl)-pyridines. Tetrahedron Lett. 1999; 40: 7847–7850.

4) Sheng LQ, Ding L, Tong HW. Determination of Nicotine-Related Alkaloids in Tobacco and Cigarette Smoke by GC-FID. Chromatographia, 2005; 62(1-2): 63-68.

5) Cattaruzza M.S., Giordano F., Osborn J. F., Zagà V., Storia della nicotino-dipendenza. Tabaccologia, 2014; 1-2: pp 10-19.